ACD/Labs termékek

ACD/Percepta platform - Fizikai-kémiai jellemzők

• ACD/Labs Percepta Predictors
  • ACD/LogP
  • ACD/LogD
  • ACD/pK_a
  • Vízoldhatóság
• ACD/Labs Percepta Profilers
• ACD/Percepta Batch
• ACD/Structure Design Engine

ACD/LogP

Oktanol-víz megoszlási állandó meghatározása a molekulaszerkezet alapján

A vegyületek oktanol és víz közötti megoszlási állandója (logP) az anyagok azon hajlamának jellemzője, hogy különböző mértékben oldódjanak két, egymással nem elegyedő fázisban, s ezért a molekulák lipofilicitásának kvantitatív mértékeként használható. A ACD/LogP modul a molekula szerkezet alapján végez becslést a vegyületek logP-értékére.

Mivel a logP-érték a molekulák olyan tulajdonságát írja le, amely alapvetően befolyásolja azok élő szervezetben mutatott viselkedését, a logP becslések fontos részét képezik számos ACD/Labs modul működésének, mint például: logD, orális biohasznosulás, átjutás a vér-agy gáton, passzív abszorpció, hERG-inhibíció, vizes toxicitás.

A számításokhoz használható algoritmusok
Az ACD/logP modul két különböző számítási eljárás használatát teszi lehetővé: Classic és GALAS (Global, Adjusted Locally Accordingly to Similarity). Használható továbbá a konszenzus modell is, amely a fenti két algoritmuson alapszik. A szakértő felhasználók élhetnek a lehetőséggel, hogy a vizsgálat alá vett molekulák logP-értékét mindhárom módszerrel meghatározzák, a kapott – általában egymástól különböző – eredményeket egymással összehasonlítsák, s ez után döntsenek, hogy az általuk tanulmányozott kémiai térhez melyik modell alkalmazása a legmegfelelőbb.

Classic modell

• A logP-számítások elsődlegesen használt algoritmusa, amely a szénatomok elkülönített kezelésének alapelvén nyugszik. A korábbi kutatásokra támaszkodva napjainkra több mint 12.200 kísérleti logP-adatot gyűjtöttek össze a különálló atomok, molekulaszerkezet-részletek és intramolekuláris kölcsönhatások egyedi hozzájárulásáról a molekula végső, teljes logP-értékéhez. Ha az algoritmus által nem ismert fragmens található a molekulában, akkor egy második becslő algoritmus határozza meg hozzájárulását. Az eredeti számítási eljárásmód részletes ismertetése az alábbi cikkben lelhető fel: "Petrauskas, A., Kolovanov, E., ACD/LogP Method Description. Persp. in Drug Design, 19:1–19, 2000".
• A kísérleti adatok forrása: elismert szakemberek által lektorált tudományos folyóiratok cikkei és a BioByte Star listája.
• A program biztosítja a felhasználó számára, hogy részleteiben is megismerhesse a használt számítási módszert, megadja az ismert fragmensekre vonatkozó referenciákat, és jelöli az egyes molekulaszerkezet-részleteken azok becsült hozzájárulását a teljes értékhez, megkönnyítve ezzel az eredmények értelmezését.

GALAS modell

• Az alkalmazott training set 11.387 vegyületből áll, a belső ellenőrzés 4.890 vegyületre terjed ki.
• A kísérleti adatok forrása: referenciakönyvek (Merck Index, Therapeutic Drugs, Clarke’s Isolation and Idenfication of Drugs), minősített tudományos folyóiratok és más nyilvános adatforrások, mint például kézikönyvek és online adatbázisok.
• A vegyületek lipofil és hidrofil részeit színkódolás jelzi.
• A megbízhatósági index (Reliability Index, RI) a logP-becslések pontosságának számszerű mértékét adja. Ennek értéke 0 és 1 között változik, és segítségével megítélhető, hogy mennyire illeszkedik a számításokhoz használt training set a vizsgált molekulák által meghatározott kémiai térhez. Megtekinthetők a training setben levő hasonló szerkezetek, és felbecsülhető a modell teljesítőképességének pontossága a vegyület körüli szűkebb kémiai térben (0 = gyenge megbízhatóság: vagy nincs hasonló szerkezet a training setben vagy a modell rossz becsléseket ad a hasonló vegyületekre. 1 = kiváló megbízhatóság: számos azonos bejegyzés van, és a modell predikciói pontosan megegyeznek a kísérleti értékekkel.).
• Megtekinthető a felhasznált trainig set 5, a vizsgált molekulához leghasonlóbb szerkezete. Ez további segítség annak megítéléséhez, hogy a training set mennyire jól illeszkedik az adott feladathoz.

Konszenzus logP

• A modell együttesen használja a Classic és GALAS algoritmust.
• Dinamikus együtthatókat rendel mindegyik modellhez, a szolgáltatott eredmények minőségének megfelelően. Ennek eredményeképp minden modell a kémiai tér azon részén kap nagyobb súlyértéket, ahol jobban teljesít. Ezáltal a végső modell kémiai tere a lehető legtágabbra növelhető, és minden molekula esetében a lehető legpontosabb eredményeket kapjuk.
• Megtekinthető a számítás során használt egyenlet a dinamikus együtthatókkal együtt.

A modell tanítása saját kísérleti adatokkal
A vizsgált molekulákhoz legjobban igazodó modell kialakítása, a becslési pontosság növelése érdekében a logP modul lehetőséget biztosít arra, hogy a felhasználó saját kísérleti adatai felhasználásával tanítsa a számítási algoritmust. A Classic és GALAS modell tanítása a konszenzus modell eredményeit is befolyásolja és javítja. A tanítási eljárás ki- és bekapcsolható, és különböző feladatokhoz különböző training setek használhatók.

A logP modul alkalmazása valós kémiai problémák megoldásához

• Gyógyszerkémia: Az orvosi kémiában egy molekula gyógyszerszerűségének becsléséhez; a farmakokinetikában egy molekula ADME-profiljának meghatározásához (a gyógyszermolekula azon képessége, hogy felszívódjon a testben, sikeresen elérje a helyet, ahol hatását kifejti; majd metabolizálódjon, s kiürüljön a szervezetből), a farmakodinamikában pedig a receptorhoz való kötődés hatásmechanizmusának megértésében.
• Agrokémia: Hasonló alkalmazási területek vannak, mint a gyógyszerkémiánál, csak itt a vizsgálatok célja a minél hatékonyabb gyomirtószerek és rovarirtószerek kifejlesztése.
• Hétköznapi fogyasztási cikkek: kozmetikumok, festékek, háztartási tisztítószerek és számos más a hétköznapi életben elterjedten használt vegyi anyag előállításánál használják.

ACD/LogD

A pH-függő oktanol-víz megoszlási állandó meghatározása a molekulaszerkezet alapján

A D pH-függő oktanol-víz megoszlási arány az ionizálható molekulákból álló anyagok azon hajlamának a mértéke, hogy különböző mértékben oldódjanak fel két, egymással nem elegyedő fázisban; figyelembe véve minden ionizált és nem ionizált molekulaosztályt (mikrospecieszek). A logD-érték a lipofilicitás kvantitatív jelzőszámaként használható, s segít megérteni az ionizálható molekulák lipofilicitását.

Az ACD/Percepta programcsomag részét képező logD modul az alábbi lehetőségeket nyújtja:

• A logD-érték becslése a molekulaszerkezet alapján a teljes pH-tartományban (0-14), ionpármegosztással vagy anélkül.
• A számítási eredmények táblázatba foglalva vagy grafikonon tekinthetők meg az egész pH-tartományban. Emellett a felhasználó külön is megadhat pH-értékeket, amelyekre logD-adatokat kíván kapni.
• A program kiszámítja a domináns molekulaformák százalékos összetételét a vizes és a szerves fázisban.
• Kiszámítja a BCF- és K_oc-értéket bármely megadott pH-nál.
• A számításokhoz használt modell saját kísérleti adatokkal tanítható.

Az alkalmazott modell
A D megoszlási arány a vegyület koncentrációjának aránya a két nem elegyedő fázisban, ahol a koncentráció számításánál minden molekulaformát (ionizált és semleges) figyelembe kell venni. Minden molekulaformára jellemző, hogy milyen arányban oszlik meg az n-oktanol és a víz között. Ezt a jellemzőt a P-vel jelölt, pH-független megoszlási arány adja meg kvantitatívan, ennek logaritmusát használják. Az egyes molekulaformákhoz különböző logP értékek tartoznak: logP⁰, logP^-, logP²⁺ stb. A logD számítását végző algoritmus meghatározza a logP⁰, logP^-, logP²⁺ stb. értékeket egy olyan számolási eljárással, amely a semleges molekulákra vonatkozó logP-értékek fragmens alapú kiszámításán alapszik, és korrekciós együtthatókat használ az ionizáció figyelembevételére. Ez utóbbi a pH-függvénye, s a pK_a algoritmussal vehető számításba.

Az ACD/Percepta három különböző modellt használ a logP becslésére (Classic, GALAS és konszenzus) és két különböző algoritmus használatával tud pK_a-értéket meghatározni (Classic, GALAS). Ezek közül bármelyik kijelölhető alapértelmezettnek a logP és pK_a számításokhoz, amelyek alapján aztán meghatározásra kerül az adott molekulaszerkezethez tartozó logD értéke. Mindegyik módszer rendelkezik az adott feladat szempontjából előnyökkel és hátrányokkal, s ez a választási lehetőség biztosítja a felhasználóknak, hogy minden körülmények között a számukra optimális számítási rendszert használják.

A modell tanítása saját kísérleti adatokkal
A vizsgált molekulákhoz legjobban igazodó modell kialakítása, a becslési pontosság növelése érdekében a logD modul lehetőséget biztosít arra, hogy a felhasználó saját kísérleti adatai felhasználásával tanítsa a számítási algoritmust. A logD számítási folyamatának sajátosságaiból adódóan, annak tanítása az egyedi logP és pK_a-modellek taníthatóságán alapszik. A tanítási eljárás egyszerű és felhasználóbarát; a funkció ki- és bekapcsolható, és különböző feladatokhoz különböző training setek használhatók.

A logD modul alkalmazása valós kémiai problémák megoldásához

• Gyógyszerkémia: Az orvosi kémiában egy molekula gyógyszerszerűségének becsléséhez; a farmakokinetikában egy molekula ADME-profiljának meghatározásához (a gyógyszermolekula azon képessége, hogy felszívódjon a testben, sikeresen elérje a helyet, ahol hatását kifejti; majd metabolizálódjon, s kiürüljön a szervezetből), a farmakodinamikában pedig a receptorhoz való kötődés hatásmechanizmusának megértésében.
• Környezetvédelem: Az oldott hidrofób szerves vegyületek terjedésének vizsgálata a talajban és a talajvízben, hogy felbecsüljék a víz- és talajszennyezés mértékét és károsító hatását az élőlényekre.
• Agrokémia: Hasonló alkalmazási területek vannak, mint a gyógyszerkémiánál, csak itt a vizsgálatok célja a minél hatékonyabb gyomirtószerek és rovarirtószerek kifejlesztése.
• Hétköznapi fogyasztási cikkek: kozmetikumok, festékek, háztartási tisztítószerek és számos más, a hétköznapi életben elterjedten használt vegyi anyag előállításánál használják.

ACD/pK_a

Savi disszociációs állandó pontos becslése a molekulaszerkezet alapján

A Ka savi disszociációs állandó annak a mértéke, hogy egy molekula vagy ion mennyire képes megtartani protonját lehetséges ionizációs helyein. Ez a molekula ionizációs képességével kapcsolatos, és olyan alaptulajdonság, amely meghatározza a vegyületek kémiai és biológiai viselkedését. Az ACD/Percepta pK_a modulja számos különböző hasznos számítási eljárást tartalmaz a választott algoritmustól függően, de minden esetben lehetséges:

• A savi disszociációs állandó (pK_a) pontos becslése vizes oldatban sztenderd körülmények között (25 ˚C, nulla ionerőség) minden ionizálható csoportra vonatkozóan.
• A számított pK_a-értékek pontosságának megítéléséhez minden adathoz konfidenciaintervallum számítása.
• Közvetlen betekintés a becslést végző számítási eljárásba minden ionizációs szakasznál.

A pK_a számítását végző algoritmusok
Az ACD/Percepta programcsomag pK_a modulja két különböző algoritmus használatát teszi lehetővé: Classic és GALAS.

Classic
Az ACD/pK_a Classic algoritmusa széles körben az iparban mértékadónak elismert pK_a-számító módszer.

• Liao CZ, Nicklaus MC. Comparison of nine programs predicting pK(a) values of pharmaceutical substances. J. Chem. Inform. Model. 49(12):2801–2812, 2009
• Meloun M, Bordovska S. Benchmarking and validating algorithms that estimate pK(a) values of drugs based on their molecular structures. Anal. Bioanal. Chem. 389(4):1267–1281, 2007
• D.J. Adams and L.R. Morgan. Tumor Physiology and Charge Dynamics of Anticancer Drugs: Implications for Camptothecin-based Drug Development. Curr Med Chem. 18(9):1367–1372, 2011

A Classic algoritmus Hammet-típusú egyenleteket és elektronikus szubsztituens-állandókat használ az ionizálható csoportok pK_a-értékének meghatározásához. A program által figyelembe vett jellemzők - egyebek mellett - a tautomer egyensúly, a kovalens hidratáció és a rezonancia-effektus az alfa, béta-telítetlen vegyületeknél.

Hammet-típusú egyenletek: Minden ionizálható csoportot számos Hammet-egyenlet jellemez, amelyeket úgy paramétereztek, hogy leírják a leggyakrabban előforduló funkciós csoportokat.

Sigma-állandók: A belső training set több mint 3000 kísérleti elektronikus szubsztituenst tartalmaz. Azon esetekben, ahol az adatbázisban nincs meg a szükséges adat, ott a rendelkezésre álló négy számítási eljárás valamelyikét használja a program, hogy leírja az elektronikus hatások tovaterjedését a molekulán belül.

Az algoritmus néhány jellemző tulajdonsága:

• A belső training set vegyületeinek száma: 15.932 (>30.000 pK_a-érték). Az adatok elismert tudományos folyóiratokból származnak.
• A becsléshez használt algoritmus részletes bemutatása. (Láthatók a Hammet-típusú egyenletek, a szubsztituens-konstansok, irodalmi referenciák, ahol ezek rendelkezésre állnak.)

GALAS
A GALAS (Global, Adjusted Locally According to Similarity) algoritmus az ionizációs állandó becslését egy többlépcsős folyamatban végzi el. A molekula hipotetikus semleges állapotában minden ionizációs centrumhoz egy pK_a mikroállandó tartozik (fundamentális mikroállandó). Ezeket a kezdeti pK_a mikroállandókat számos korrekciós számítás módosítja, amelyek figyelembe veszik a reakciócentrum kémiai környezetének módosító hatását és a más ionizált csoportok befolyását a szomszédos ionizációs centrumokra. A számítási eljárás egy 4600 ionizációs centrum adatait tartalmazó adatbázist használ, egy közelítőleg 500 különböző ionizációs állandót tartalmazó listát és négy különböző számítási módszert a különböző kölcsönhatások kiszámításához. Így határozza meg az összes mikroállandót, amelyből a makroszkopikus pK_a-érték meghatározható. Ennek eredményeképp lehetővé válik a molekula minden protonáltsági formájának eloszlásának meghatározása különböző pH-értékeknél.

• A vegyületek száma a beépített training setben: 17.593 (>20.000 ionizációs centrum).
• Adatforrások:
• The Merck Index. An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, O'Neil, M.J., Smith, A., Heckelman, P.E., Budavari, S., Eds. 13th Edition, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, 2001
• Therapeutic Drugs, Dolery, C., Ed. 2nd Edition, Churchill Livingstone, New York, NY, 1999
• Clarke's Isolation and Identification of Drugs, Moffat, A.C., Jackson, J.V., Moss, M.S., Widdop, B., Eds. 2nd Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1986
• Különböző cikkek szakmailag alaposan ellenőrzött tudományos folyóiratokból.
• Az eredmények mind grafikus, mind táblázatos formában megjeleníthetők. A pH függvényében megismerhető:
• a molekula össztöltése;
• a protonáltsági állapotok eloszlása;
• minden ionizációs centrum átlagtöltése.

Belső pK_a adatbázis
A program rendelkezik saját, belső referencia-adatbázissal is, amelyet a szakirodalomban fellehető megbízható adatokból állítottak össze, és majdnem 16.000 vegyület pK_a-értékét tartalmazza. Segítségével ellenőrizhetők a vizsgált kémiai térbe tartozó azon molekulák pK_a-értékei, amelyekre kísérleti adatok állnak rendelkezésre.

Vízoldhatóság modul

• Kiszámítja a pH-függő vízoldhatóságot, intrinsic oldhatóságot, és a vegyület oldhatóságát tiszta (nem pufferelt) vízben 25 ˚C-on, nulla ionerősség mellet.
• A pH-függvényében kapott számítási adatok grafikonon vagy táblázatban tekinthetők meg, a kísérleti referenciaadatokkal együtt.
• Egy ionizált molekulaforma százalékos megoszlása egy adott pH-nál táblázatban vagy grafikonon jeleníthető meg.
• Megtekinthetők és kiválaszthatók a tautomer formák.
• A szilárd anyagok olvadáspontja is felvehető.
• A számítási modell saját kísérleti adatokkal tanítható.